2-(4-氟苯基)噻吩 CAS 58861-48-6
密度:1.200±0.06 g/cm3(Predicted)
2-(4-氟苯基)噻吩
中文名稱:2-(4-氟苯基)噻吩
中文同義詞:2-(4-氟苯基)噻吩;卡格列凈,坎格列凈手性異構(gòu)體雜質(zhì);2-(4-氟苯基)噻吩1KG;2-(對氟苯基)-噻吩;卡格列凈中間體:2-(4-氟苯基)噻吩;卡格列凈中間體(CAR-4);2-(5-碘-2-甲基苯甲酰基)-5-對氟苯基噻吩;2-苯基-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
英文名稱:2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE英文同義詞:IFLAB-BBF2108-0130;2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE;AChemicalbookKOSBAR-1344;Thiophene,2-(4-fluorophenyl)-;Canagliflozinintermediate;CanagliflozinIntermediateI;CanagliflozinINT2;2-(4-fluorophenyl)thiophenCAS號:58861-48-6
分子式:C10H7FS
分子量:178.23
EINECS號:611-756-1
2-(4-氟苯基)噻吩用途與合成方法
概述
2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列凈的中間體，坎格列凈(Canagliflozin，商品名Invokana)是首個獲批的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，于2013年3月獲得美國FDA的批準用于2型糖尿病治療。Canagliflozin是近年來臨床效果最好的抗糖尿病新藥之一。2-(4-氟苯基)噻吩是該化合物合成過程中的重要中間體。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病藥物Canagliflozin的重要中間體，所以需要對粗產(chǎn)品2-(4-氟苯基)噻吩進行純化。該化合物物理性質(zhì)特殊，常溫下為白色固體，加熱條件下為液體。因此，難以分離提純。傳統(tǒng)的柱層析分離方法，操作繁瑣，耗時較長，且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，國內(nèi)外關(guān)于合成該化合物的文獻中僅提到利用柱層析分離該化合物，可是該方法操作繁瑣，不易工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法1）4-氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier-Haack反應(yīng)，經(jīng)過加水分層，堿化，抽濾，干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛；進一步的，4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：0.4～1.0：1.2～3.0。進一步的，該反應(yīng)體系中還包括5～15倍于4-氟苯乙酮質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：4-氟苯乙酮質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一種。進一步的，反應(yīng)所用Triphosgene/DMF試劑，還可以用POCl3/DMF，(COCl)2/DM，SOCl2/DMF等試劑代替進行Vilsmeier-Haack反應(yīng)；進一步的，反應(yīng)溫度為0℃～25℃。2）3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)加水，抽濾，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙Chemicalbook酯；進一步的，該反應(yīng)中的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直鏈或者含支鏈的醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～1.5倍。進一步的，堿的摩爾用量為3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～3倍。堿可以是無機堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀等；也可以是有機堿如三乙胺，吡啶等。進一步的，該反應(yīng)體系還包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛質(zhì)量＝mL：g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。進一步的，該反應(yīng)的溫度為30℃～80℃。3）5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經(jīng)加水，酸化，抽濾，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；進一步的，堿為1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數(shù)的無機堿，可以為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中任意一種或幾種。進一步的，步驟3)的反應(yīng)體系中還包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量的溶劑，其中溶劑：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量＝mL：g，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4-二氧六環(huán)中的任一種。4）5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經(jīng)過濾，析晶，抽濾，重結(jié)晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。進一步的，銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質(zhì)量的10％。進一步的，該反應(yīng)所用溶劑包括二甲亞砜、環(huán)丁砜、喹啉等；其體積用量為底物質(zhì)量的2-10倍；進一步的，反應(yīng)所用溫度160℃-250℃。
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